В июне 2018 года Управление по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило комбинацию препаратов BRAFTOVI и MEKTOVI для лечения метастатической и неоперабельной меланомы с мутацией в гене BRAF. Пока такого лечения нет ни в европейских, ни в российских клиниках — его можно получить только в Америке.
В этой статье мы расскажем о гене BRAF, его мутациях, о новых препаратах, и о том, как и где пройти курс лечения.
Все онкологические заболевания начинаются на молекулярном уровне. В нормальных клетках организма работают сигнальные пути — сложные цепочки биохимических реакций, которые управляют клеточным размножением, обменом веществ и другими процессами. Звенья сигнальных путей представлены белками.
Для того чтобы сигнальный путь работал правильно, нужно, чтобы каждый белок имел нужную структуру и безупречно выполнял свои функции. Стоит одному или нескольким звеньям измениться — клетка будет получать неправильные сигналы и начнет работать неправильно, превратится в раковую.
Почему происходят поломки в белках-звеньях сигнальных путей? Структура каждого из них закодирована в определенных генах. Когда возникает мутация в гене, меняется и структура белка. Иногда такие ошибки происходят случайно — ведь во время каждого клеточного деления нужно точно скопировать десятки тысяч кодирующих последовательностей ДНК. Иногда вмешиваются внешние факторы: ультрафиолетовое излучение, радиация, табачный дым и другие канцерогены.
Современным ученым известно, какие мутации чаще всего происходят в раковых клетках, и какие молекулы при этом начинают работать неправильно. Создано много разных препаратов, которые могут заблокировать эти молекулы и остановить рост опухоли. Такие препараты называются таргетными.
Ген BRAF находится в седьмой хромосоме. Он кодирует белок-киназу B-Raf, который участвует в сигнальном пути RAS/MAPK. Этот сигнальный путь контролирует важные клеточные функции:
Ген BRAF играет особенно важную роль в развитии плода до рождения. Если мутация произошла в половой клетке, и ребенок ее унаследовал, то он рождается с тяжелыми пороками развития.
Если ген мутировал у взрослого человека, это приводит к онкологическим заболеваниям: меланоме, раку прямой и толстой кишки, яичников, щитовидной железы, легких. Из-за способности вызывать злокачественные опухоли BRAF относят к особому классу генов — онкогенам.
Ученым известно более 30 мутаций в гене BRAF, которые могут приводить к раку. Чаще всего встречается мутация, которая обозначается как V600E. Из-за нее белок B-Raf становится чрезмерно активным. Он постоянно «говорит» клетке: «пора размножаться!» Клетка послушно делится и передает неправильный ген дочерним клеткам, которые продолжают следовать ложной команде. Новые препараты BRAFTOVI и MEKTOVI как раз одобрены при мутации V600E, и еще при одной — V600K.
При меланоме мутации в гене BRAF встречаются в 50–80% случаев, при других злокачественных опухолях намного реже: например, при раке легких — в 1–3% случаев, при колоректальном раке — в 5% случаев.
Первые сообщения о том, что мутантный белок B-Raf связан с развитием рака, появились в 2002 году. В настоящее время уже существуют некоторые таргетные препараты для лечения злокачественных опухолей с мутацией BRAF: сорафениб (Нексавар), вемурафениб (Зелбораф), дабрафениб (Тафинлар).
BRAFTOVI и MEKTOVI — это коммерческие названия новых препаратов. Их международные непатентованные наименования — энкорафениб (encorafenib) и биниметиниб (binimetinib).
FDA одобрило новую комбинированную терапию после клинического исследования, в котором приняло участие 577 пациентов с метастатическими и неоперабельными меланомами. Больных поделили на три группы. Одни получали комбинацию BRAFTOVI+MEKTOVI, другие — энкорафениб в меньшей дозе, третьи — вемурафениб. Лечение продолжали до тех пор, пока меланома не начинала снова прогрессировать, либо пока не возникали серьезные побочные эффекты, из-за которых приходилось отменять терапию.
В ходе исследования было установлено, что пациенты лучше и дольше отвечали на лечение BRAFTOVI+MEKTOVI, чем на вемурафениб, у них опухоли начинали позже прогрессировать. Иными словами, новое лечение оказалось более эффективным.
Перед началом терапии врач должен ознакомиться с историей жизни пациента и тщательно оценить его здоровье. Доктору важно знать, какие препараты, витамины, БАДы больной принимает сейчас или принимал недавно. Конечно же, нужно провести молекулярно-генетический анализ. Если в клетках меланомы нет мутации BRAF, лечение будет бесполезным и подвергнет пациента ненужному риску серьезных побочных эффектов.
Стандартная схема лечения выглядит так:
В начале лечения дозировки для некоторых больных могут быть уменьшены. Наблюдая за пациентом, врач может изменить дозы в течение курса. Важно принимать препараты четко по времени, так, как назначил доктор. Нельзя самовольно снижать дозировки или бросать прием лекарств. Если один прием был случайно пропущен, нужно связаться с врачом и спросить, как правильно поступить в такой ситуации.
Препараты не нужно класть в холодильник. Их хранят при комнатной температуре.
Побочные эффекты есть, и они могут быть весьма серьезными. Новые препараты повышают риск базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи, но риск оправдан: во-первых, это осложнение возникает далеко не всегда, во-вторых, рак кожи на ранних стадиях далеко не так страшен, как запущенная меланома. Другие возможные побочные эффекты:
В процессе лечения врач постоянно контролирует состояние пациента, назначает анализы крови, ЭКГ. Если возникли какие-либо симптомы, о них нужно сообщить доктору. Если появляются серьезные побочные эффекты, или опухоль перестает реагировать на препараты, лечение отменяют.
На данный момент неизвестно, безопасна ли комбинация BRAFTOVI+MEKTOVI для детей. Во время лечения и в течение 30 дней после его завершения женщинам нельзя беременеть. Во время лечения и в течение 2 недель после него нельзя кормить ребенка грудью.
Пока лечение препаратами BRAFTOVI+MEKTOVI доступно только в Америке. Если вы рассматриваете возможность лечения за границей, мы поможем найти нужную клинику, врача, подготовить медицинскую документацию и получить консультацию. Для начала важно провести анализы и убедиться, что для вас подходит данный вид таргетной терапии.
Если врачи из США решат, что могут взяться за ваше лечение, мы возьмем на себя все организационные заботы. Мы сотрудничаем с ведущими американскими клиниками и помогаем попасть в них пациентам из России.
Если окажется, что вам не показан данный вид терапии, мы найдем для вас врача-эксперта из Америки, Европы или Израиля, который порекомендует оптимальное лечение в вашем случае. Воспользуйтесь нашим опытом и знаниями. Свяжитесь со специалистом компании Меднави +7 (495) 023-10-24.
