Таргетная терапия рака

Долгое время медикаментозная терапия рака была основана почти целиком на применении химиопрепаратов. Механизмы действия такого лечения сводятся к тому, что лекарство повреждает и уничтожает клетки, которые активно размножаются. Химиотерапия помогает спасти многих онкологических больных. Но она имеет, как минимум, два недостатка, которые накладывают ограничения на ее применение:

• Химиопрепараты атакуют все быстро размножающиеся клетки, как опухолевые, так и здоровые. Из-за этого развиваются многочисленные побочные эффекты, и некоторые из них весьма серьезны. Иногда из-за этого приходится отменять лечение, заменять препараты на менее эффективные.
• Раковые клетки могут вырабатывать резистентность — устойчивость к химиотерапии. Иногда препарат, который перестал работать, можно заменить другими. Но нередко при раке на поздних стадиях все возможности химиотерапии оказываются исчерпаны, и врач уже не может помочь пациенту.

В 1986 году ученые открыли факторы роста — особые молекулы, которые взаимодействуют с белками-рецепторами на поверхности клеток и активируют их размножение. Выяснилось, что на поверхности раковых клеток зачастую находится много рецепторов факторов роста, и за счет этого они бесконтрольно размножаются. Вскоре были созданы препараты, способные блокировать эти рецепторы и тормозить рост злокачественных опухолей. В онкологии начало развиваться новое направление — таргетная терапия.

Слово «таргетный» происходит от английского target — «цель», «мишень». Это означает, что таргетные препараты не «бьют всех без разбора», как химиопрепараты. У каждого из них есть мишень — молекула, которая помогает опухолевыми клеткам быстро размножаться, выживать, обеспечивать себя питательными веществами.

В настоящее время, благодаря развитию молекулярной биологии и генетики, ученые нашли в раковых клетках много разных «мишеней». Существуют разные типы таргетных препаратов. Зачастую они оказываются эффективнее химиотерапии и вызывают меньше серьезных побочных эффектов. Это помогает врачам успешнее бороться с раком, особенно на поздних стадиях.

Основные типы таргетных препаратов

В настоящее время в онкологии существует несколько групп таргетных препаратов, которые блокируют разные молекулы и останавливают размножение раковых клеток разными путями:

• Ингибиторы сигнальных молекул. Каждая клетка организма постоянно получает извне сигналы в виде определенных молекул. Такая сигнальная молекула соединяется с белком-рецептором, встроенным в клеточную мембрану, и вызывает цепочку биохимических реакций, которые приводят к тому или иному эффекту. Например, так работают факторы роста, о которых упоминалось выше. Таргетные препараты могут блокировать молекулярные сигналы и прекращать размножение клеток.
• Гормональные препараты. Некоторые раковые клетки размножаются под влиянием гормонов. Например, к гормонально-чувствительным относятся некоторые злокачественные опухоли простаты, молочной железы. Гормональные препараты по сути тоже являются таргетными, ведь у каждого из них есть «мишень» — они блокируют действие тех или иных гормонов.
• Индукторы апоптоза. Когда клетка «стареет» или становится «неправильной», она получает от организма сигнал о том, что ей нужно погибнуть. Запускается процесс, который называется запрограммированной клеточной смертью, или апоптозом. Раковые клетки умеют «обманывать» организм и избегать апоптоза. Некоторые таргетные препараты могут это исправить.
• Модуляторы экспрессии генов. Эти препараты воздействуют на белки в клетке, которые регулируют активность различных генов.
• Ингибиторы ангиогенеза. Опухолевые клетки постоянно размножаются, и для этого им нужно много энергии, «строительного материала». Опухоль «выращивает» для себя новые кровеносные сосуды с помощью специального вещества — VEGF ¬- сосудистого эндотелиального фактора роста. Существуют таргетные препараты, которые его блокируют.
• «Транспортные» препараты. Таргетный препарат может выполнять лишь роль переносчика. К нему присоединяют молекулу токсичного для опухолевых клеток вещества, например, химиопрепарата, и он доставляет эту «бомбу» точно в раковые клетки.
• Иммунопрепараты. Существует группа иммунопрепаратов — ингибиторы контрольных точек. Они блокируют молекулы (контрольные точки), с помощью которых раковые клетки подавляют работу иммунитета. В итоге иммунная система снова «видит» и атакует злокачественную опухоль.

Многие таргетные препараты по своей структуре являются моноклональными антителами. Такое решение ученые «подсмотрели» у иммунной системы человека. Определенные типы лимфоцитов вырабатывают антитела — эти молекулы распознают чужеродные агенты: бактерии, вирусы, паразитов, раковые клетки. Таргетные препараты из группы моноклональных антител аналогичным образом «распознают» молекулы-мишени.

Какие «мишени» чаще всего блокируют таргетные препараты?

EGFR — рецептор эпидермального фактора роста. Этот белок находится на поверхности клеток и стимулирует их размножение. Таргетные препараты, блокирующие EGFR, нередко применяют при раке прямой кишки, головы и шеи. Представители этой группы: цетуксимаб (Эрбитукс), гефитиниб (Иресса).

HER2 — белок из семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Он кодируется геном ERBB2. В раковых клетках нередко возникает мутация, из-за которой они производят много копий белка HER2. Такие опухоли называются HER2-позитивными. Против них эффективны препараты: трастузумаб (Герцептин), лапатиниб (Тайкерб), трастузумаб эмтанзин (Кадсила). Например, HER2-позитивным является в 20% случаев рак молочной железы.

VEGF — фактор роста эндотелия сосудов. Раковые клетки используют его, чтобы «выращивать» новые кровеносные сосуды и обеспечить себя кислородом, питательными веществами. При таких злокачественных опухолях применяют ингибиторы ангиогенеза: бевацизумаб (Авастин), сунитиниб (Сутент). Их часто назначают при раке яичников, шейки матки, толстой и прямой кишки.

mTOR — мишень рапамицина. Представляет собой фермент, который контролирует рост и выживание клеток. Иногда он работает неправильно, и из-за этого злокачественные клетки бесконтрольно размножаются. Препараты из группы mTOR чаще всего назначают при раке почки, нейроэндокринных опухолях. К этой группе относятся: темсиролимус (Торизел), эверолимус (Афинитор).

Индукторы апоптоза вызывают гибель раковых клеток, воздействуя на разные молекулярные механизмы:

• Бортезомиб ингибирует протеасомы — крупные белки-ферменты. В итоге внутри раковой клетки нарушается гомеостаз (равновесие между разными химическими веществами), и запускается апоптоз.
• Облимерсен блокирует белок BCL2, который помогает раковым клеткам выживать и формировать устойчивость к химиопрепаратам. Таким образом, этот таргетный препарат делает опухолевые клетки более восприимчивыми к химиотерапии.
• Олапариб блокирует фермент PARP, который помогает восстанавливать ДНК в опухолевых клетках.

В настоящее время ученые продолжают работу над созданием новых таргетных препаратов, поиском новых молекул-мишеней. За последние десятилетия в этом направлении было многое достигнуто. У пациентов, которым не помогают существующие методы лечения, зачастую есть возможность принять участие в клинических исследованиях.