Гепатоцеллюлярная карцинома

Определение. Причины возникновения гепатоцеллюлярной карциномы.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), или гепатоцеллюлярный рак, или печеночно-клеточный рак — это злокачественные опухоли печени, которые развиваются из функциональных клеток органа, гепатоцитов. ГЦК — наиболее распространенная разновидность злокачественных новообразований печени. Реже встречаются другие типы: холангиокарцинома, или холангиоцеллюлярный рак (развивается из эпителиальных клеток внутрипеченочных желчных протоков), фиброламеллярная карцинома (чаще всего рассматривается как подвид ГЦК), смешанные гепатохолангиокарциномы.

Гепатоцеллюлярная карцинома — относительно редкий тип злокачественных опухолей. Так, по данным за 2018 год, в России он не вошел в десятку наиболее распространенных типов рака ни у мужчин, ни у женщин. В 2014 году на территории нашей страны было выявлено 7252 новых случая заболевания, и 9268 больных погибли от этой патологии. Однако, согласно статистике США, ГЦК является девятой по значимости причиной смертности от онкологических заболеваний. Во всем мире среди причин смертности от онкологических заболеваний печеночно-клеточный рак занимает третье место.

Гепатоцеллюлярную карциному нужно отличать от вторичного, метастатического рака печени, который возникает в результате распространения опухолевых клеток из злокачественных новообразований, изначально развивающихся в других органах. Вторичный рак печени встречается намного чаще первичного.

Самый значимый фактор риска развития гепатоцеллюлярной карциномы — вирусные гепатиты B и C. Вирусные гепатиты ответственны за 75% случаев печеночно-клеточного рака, их распространенность наиболее высока в развивающихся странах Африки и Азии. Так, при инфекции, вызванной вирусом гепатита B, риск развития ГЦК составляет от 10 до 25%.

Другие факторы риска:

• Злоупотребление алкоголем. Риски напрямую зависят от доз и регулярности. Например, исследование, проведенное в США, показало, что у людей, которые потребляют более 60 г этилового спирта ежедневно, риск рака печени повышается в 2–4 раза. Это наиболее значимый фактор риска в западных странах, где вирусные гепатиты распространены не так сильно. В Европе алкоголь ответственен за 50% случаев ГЦК, в то время как в некоторых развивающихся странах — лишь за 7% случаев.
• Сахарный диабет. Печень играет важную роль в обмене глюкозы, а гормон инсулин способствует не только снижению уровня сахара в крови, но и влияет на процессы размножения клеток. Риск ГЦК у диабетиков, по некоторым данным, повышен в 1,8–4 раза.
• Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени. При ожирении риски повышаются в 1,5–4 раза.
• Пол. Мужчины болеют раком печени в 2–4 раза чаще по сравнению с женщинами. Считается, что это во многом связано с тем, что они чаще болеют вирусными гепатитами и злоупотребляют алкоголем.
• Афлатоксин — вещество, которое вырабатывается плесенью Aspergillus. Эти грибки размножаются в зернах, кукурузе, арахисе и соевых бобах, хранящихся в теплой влажной среде.
• Наследственный гемохроматоз — заболевание, при котором нарушен обмен железа, и оно накапливается в тканях организма. При этом риск развития гепатоцеллюлярной карциномы повышается в 100–200 раз.
• Некоторые другие метаболические и генетические заболевания: болезнь Вильсона, дефицит альфа-1-антитрипсина, тирозинемия, болезни накопления гликогена, порфирия.
• Некоторые исследования показали, что риск развития ГЦК повышен у курильщиков.
• Есть данные о том, что в качестве фактора риска может выступать прием оральных контрацептивов. Но данные научных исследований на этот счет неоднозначны.

Симптомы

Печень — большой орган, поэтому даже довольно крупные злокачественные опухоли могут долго не приводить к нарушению её функции и не вызывать каких-либо симптомов. В то же время, гепатоцеллюлярная карцинома не имеет специфических проявлений. Любой из её симптомов может свидетельствовать (и чаще всего свидетельствует) о каком-либо другом заболевании печени и иных органов пищеварительной системы. Больного могут беспокоить:

• Общее плохое самочувствие.
• Потеря аппетита.
• Снижение веса без видимой причины.
• Тошнота, рвота.
• Быстрое возникновение чувства насыщения после приема небольшого количества пищи.
• Увеличение печени и селезенки, сопровождающиеся увеличением живота, чувством тяжести.
• Боли в животе под правым ребром или в области правой лопатки.
• Увеличение живота из-за скопления жидкости в брюшной полости. Такое состояние называется асцитом.
• Желтуха — состояние, при котором кожа и белки глаз приобретают желтую окраску. При этом нередко беспокоит кожный зуд.
• Расширенные вены под кожей живота, которые выглядят как расходящаяся во все стороны от пупка «медуза».
• Повышенная кровоточивость, на коже возникают синяки.
• Повышение температуры тела.

Хотя эти проявления далеко не всегда свидетельствуют о злокачественной опухоли, они всегда должны стать поводом для того, чтобы посетить врача и провериться. Чем раньше диагностировано заболевание, тем выше шансы на успешное лечение.

Патогенез

Механизмы развития гепатоцеллюлярного рака многочисленны, сложны, и в настоящее время пока еще не до конца изучены. В 1981 было установлено, что печеночно-клеточный рак развивается на фоне вирусного гепатита B, и ученым казалось, что причина заболевания найдена. Но дальнейшее изучение вопроса показало, что не всё так просто. Оказалось, что многие люди с первичными злокачественными опухолями печени не были больны вирусными гепатитами.

В соответствии с современными представлениями, роль большинства факторов риска сводится к тому, что они вызывают воспаление (гепатит), гибель печеночных клеток, развитие фиброза (процесс заживления, во время которого образуется много соединительной ткани) и цирроза (хроническое состояние, при котором нормальная ткань печени необратимо замещается соединительной тканью) печени.

Причем, даже вирусные гепатиты вызывают рак печени по-разному. При гепатите C развитию злокачественного новообразования практически всегда предшествует цирроз. При гепатите B его, напротив, чаще всего не бывает. Вирус гепатита B содержит ДНК, которую он встраивает в геном гепатоцита, в результате чего тот начинает производить белок HBV X, который, как считается, и способствует злокачественному перерождению клеток.

Ученым удалось идентифицировать некоторые мутации, которые возникают в клетках печени в процессе развития злокачественной опухоли. Например, изменения нередко отмечаются в генах TP53 (он кодирует белок p53, и его называют «стражем генома», так как он запускает процесс апоптоза — запрограммированной клеточной смерти — в дефектных клетках), PIKCA и бета-катенина. В настоящее время продолжаются исследования сигнальных молекулярных путей, которые нарушаются в клетках печени и отвечают за их трансформацию в опухолевые клетки.

При циррозе в печени нередко обнаруживаются узелки — диспластические (скопления «неправильных» клеток) и регенеративные (связанные с процессами регенерации — восстановления — печеночной ткани). Их роль в развитии рака тоже до конца не изучена. Например, исследования показали, что при мелкоклеточных диспластических узелках повышен риск развития злокачественной опухоли, а для крупноклеточных такой взаимосвязи не отмечается.

Некоторые ученые полагают, что печеночно-клеточный рак развивается из стволовых клеток печени, которые начинают быстро размножаться, когда в органе происходит регенерация при вирусных гепатитах.

Классификация и стадии

Наиболее распространена классификация гепатоцеллюлярной карциномы по стадиям в соответствии с международной общепринятой системой TNM. В ней буквой T обозначают характеристики первичной опухоли, N — поражение регионарных (близлежащих) лимфатических узлов, M — наличие отдаленных метастазов:

Для удобства различные показатели T, N и M сгруппированы в следующие основные стадии:

• IA: размер опухоли T1a, отсутствует поражение регионарных лимфоузлов и отдаленные метастазы.
• IA: размер опухоли T1b, отсутствует поражение регионарных лимфоузлов и отдаленные метастазы.
• II: размер опухоли T2, отсутствует поражение регионарных лимфоузлов и отдаленные метастазы.
• IIIA: размер опухоли T3, отсутствует поражение регионарных лимфоузлов и отдаленные метастазы.
• IIIB: размер опухоли T4, отсутствует поражение регионарных лимфоузлов и отдаленные метастазы.
• IVA: любой размер первичной опухоли, имеются очаги поражения в регионарных лимфатических узлах, отсутствуют отдаленные метастазы.
• IVB: любой размер первичной опухоли, очаги в регионарных лимфоузлах могут присутствовать или отсутствовать, имеются отдаленные метастазы.

Зачастую важно понимать степень злокачественности опухолевых клеток, насколько сильно они отличаются от нормальных. Для этого используют такой показатель, как степень дифференцировки. Чем она ниже, тем потенциально более агрессивно будет вести себя рак, и после лечения выше риск рецидива. Гепатоцеллюлярный рак может быть хорошо (G1), умеренно (G2), плохо (G3) дифференцированным или недифференцированным (G4).

Для того чтобы определиться с оптимальной тактикой лечения, зачастую нужно оценить, насколько сильно нарушена функция печени. С этой целью применяют шкалу Чайлд-Пью. Оценивают некоторые показатели, каждый из них получает определенное количество баллов:

Далее подсчитывают общее количество баллов и оценивают результат:

• Класс A: 5–6 баллов.
• Класс B: 7–9 баллов.
• Класс C: 10–15 баллов.

Осложнения

Прогноз при раке печени, как и при всех злокачественных опухолях, резко ухудшается, когда возникают отдаленные метастазы в различных органах. Если они обнаружены, диагностируют злокачественную опухоль IV стадии. Чаще всего гепатоцеллюлярная карцинома метастазирует в печень (внутрипеченочные метастазы), легкие, брюшину, кости. Симптомы поражения легких: упорный хронический кашель, примесь крови в мокроте, одышка, боли в грудной клетке. Костные метастазы проявляются в виде болей, патологических переломов, которые возникают от небольших нагрузок. Переломы позвонков могут привести к грозному осложнению — сдавлению спинного мозга.

У некоторых больных развивается асцит — состояние, при котором в брюшной полости скапливается жидкость. Основные причины этого осложнения: повышение давления в воротной вене (портальная гипертензия), поражение раковыми клетками брюшины, лимфатических узлов. Асцит ухудшает состояние больного и прогноз, затрудняет проведение активной противоопухолевой терапии.

У 19–40% пациентов на момент постановки диагноза гепатоцеллюлярной карциномы имеется желтуха. Это происходит из-за повышения в крови уровня билирубина — токсичного продукта распада гемоглобина эритроцитов, который в норме должен перерабатываться в печени и выводиться с желчью в кишечник. При первичном раке печени желтуха чаще всего носит паренхиматозный характер, то есть связана с нарушением работы органа в результате опухолевого поражения, цирроза, нарастания печеночной недостаточности. Несколько реже при гепатоцеллюлярной карциноме встречается механическая желтуха, вызванная нарушением оттока желчи.

Методы диагностики гепатоцеллюлярной карциномы

Обычно, при подозрении на то или иное заболевание печени, пациенту в первую очередь назначают ультразвуковое исследование. Это ориентировочный метод диагностики. Он позволяет лишь обнаружить образования в ткани печени, и уже с помощью других методов диагностики врач может подтвердить или исключить их злокачественную природу.

Более информативными методами диагностики являются компьютерная томография и МРТ. Они позволяют четко визуализировать опухоль, оценить её размеры, положение, количество очагов, вовлечение регионарных лимфатических узлов, крупных кровеносных сосудов, наличие отдаленных метастазов. Иногда по данным КТ и МРТ удается достоверно установить злокачественную природу новообразования, и дополнительных методов диагностики не требуется.

Наиболее точный метод, позволяющий установить, является ли опухоль, обнаруженная в печени, злокачественной — биопсия. Во время этого исследования получают фрагмент опухолевой ткани и изучают в лаборатории под микроскопом. Биопсия печени бывает пункционной (с помощью иглы, которую вводят через кожу), лапароскопической (во время лапароскопии), эксцизионной (удаление опухоли во время операции).

Ангиография — рентгенографическое исследование, во время которого в кровеносные сосуды вводят раствор рентгеноконтрастного вещества. Исследование помогает оценить кровоснабжение опухоли, правильно спланировать хирургическое лечение. Для того чтобы диагностировать костные метастазы, проводят рентгенографию костей.

Могут быть назначены анализы крови на вирусные гепатиты, биохимический анализ для оценки функции печени и почек, общий анализ, исследование свертываемости. Анализ крови на онкомаркер — альфа-фетопротеин (АФП) — может быть полезен уже после того, как злокачественная опухоль диагностирована, он помогает определиться с тактикой лечения, проконтролировать его эффективность, выявить рецидив.

Лечение

Выбор тактики лечения при гепатоцеллюлярной карциноме определяется главным образом стадией опухолевого процесса и сохранностью функции органа. На самых ранних стадиях, когда поражена только одна доля печени, опухоль не прорастает в кровеносные сосуды, и нет цирроза, или он компенсированный (не повышен уровень билирубина в крови, нет портальной гипертензии), рекомендована резекция — удаление части печени, пораженной опухолевым процессом.

Если поражены обе доли печени, и её функция сильно нарушена, показана трансплантация. Сложность в том, что зачастую сложно найти подходящего донора, и многим больным приходится ждать своей очереди. Во время ожидания проводят лечение с применением других методик (химиотерапия, химиоэмболизация, аблация, резекция печени). Такая тактика называется bridge-терапией («терапия ожидания»), или down-staging («понижение стадии»). Это своего рода «мост», который помогает пациенту дождаться момента, когда будет возможно основное лечение.

При ранних стадиях гепатоцеллюлярной карциномы, когда пациенту противопоказана трансплантация, применяют аблационные методики. Чаще всего прибегают к радиочастотной аблации (РЧА). Во время этой процедуры в опухоль под контролем КТ вводят иглу-электрод, на которую подают ток высокой частоты. В результате опухолевая ткань нагревается и погибает. РЧА можно использовать только при единичных небольших (до 3 см) узлах, которые не расположены вблизи сосудов. В некоторых случаях используют стереотаксическую хирургию с применением аппарата «кибер-нож». Устройство генерирует рентгеновские лучи, которые фокусируются в одной точке, там, где находится опухоль, и буквально «выжигают» её.

При более поздних стадиях лечение зачастую начинают с внутриартериальной химиотерапии или химиоэмболизации. Дело в том, что системная химиотерапия (когда препарат вводят внутривенно или принимают в виде таблеток) работает при первичном раке печени плохо. Гепатоциты разрушают лекарство, и для достижения необходимого эффекта нужны большие дозы, а они грозят серьезными осложнениями. Во время внутриартериальной химиотерапии препарат вводят непосредственно в артерию, питающую опухоль. Таким образом, он практически не поступает в системный кровоток, и можно применять большие дозировки без рисков тяжелых побочных эффектов. Во время химиоэмболизации вместе с химиопрепаратом вводят микроскопические эмболизирующие частицы. Они перекрывают просвет мелких сосудов, тем самым лишая опухоль кислорода и питательных веществ.

Если при ранней или промежуточной стадии гепатоцеллюлярной карциномы противопоказаны все вышеперечисленные виды лечения, применяют конформную 3D лучевую терапию. Облучение рассчитывают таким образом, чтобы оно максимально точно совпадало с локализацией злокачественной опухоли и не затрагивало соседние здоровые ткани.

При распространенном и неоперабельном первичном раке печени проводят лечение противоопухолевыми препаратами. Терапия первой линии предполагает применение таргетного препарата сорафениба (Нексавар). Он блокирует киназы — ферменты, которые участвуют в регуляции размножения клеток, ангиогенеза — образования новых сосудов, питающих опухоль, апоптоза — запрограммированной клеточной смерти.

Если сорафениб и другие методы лечения неэффективны, проводят терапию препаратами второй линии:

• Регорафениб (Стиварга) — таргетный препарат, который, как и сорафениб, блокирует ферменты-киназы. Этот препарат принимают ежедневно в виде таблеток.
• Ниволумаб (Опдиво) и пембролизумаб (Кейтруда) — иммунопрепараты из группы ингибиторов контрольных точек. Они блокируют белок PD-1, который находится на поверхности иммунных T-клеток и, связываясь с лигандом PD-L1, подавляет противоопухолевый иммунный ответ. Ингибиторы контрольных точек активируют иммунную систему и помогают ей бороться со злокачественной опухолью. Ниволумаб и пембролизумаб вводят внутривенно через каждые 2, 3 или 4 недели.

Проводят лечение, направленное на борьбу с вирусным гепатитом (если злокачественная опухоль развилась на его фоне), симптомами и осложнениями цирроза, асцитом, болью.

Прогноз, профилактика

В онкологии для оценки прогноза используют показатель пятилетней выживаемости. Он обозначает долю пациентов, которые остаются в живых в течение пяти лет после того, как у них был диагностирован рак. Пятилетняя выживаемость при разных стадиях гепатоцеллюлярной карциномы составляет:

• Если опухоль находится в пределах печени: 31%.
• Если рак распространился на соседние структуры или в регионарные лимфатические узлы: 11%.
• Если имеются отдаленные метастазы: 2%.

Риск первичного рака печени можно снизить, если соблюдать некоторые рекомендации:

• Необходимо использовать презервативы во время секса, избегать беспорядочных половых связей, не применять использованные шприцы. Медицинские работники должны помнить о мерах предосторожности, выполняя инвазивные процедуры и хирургические вмешательства у больных вирусными гепатитами B и C.
• Надежная мера профилактики вирусного гепатита B — вакцинация.
• Люди, инфицированные вирусными гепатитами B и C, должны регулярно наблюдаться у врача, проходить лечение.
• Важные меры — правильное питание и поддержание нормального веса.
• Необходимо ограничить потребление алкоголя.
• Если человек работает на производстве, где приходится постоянно контактировать с вредными веществами, нужно соблюдать меры безопасности и внимательно относиться к своему здоровью, регулярно проходить медосмотры.

Список литературы:

1. Ассоциация онкологов России, Российское общество клинических онкологов. Рак печени (печеночноклеточный). Клинические рекомендации. Год утверждения: 2018.
2. Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена. Злокачественные новообразования в России в 2918 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Москва, 2019.
3. Julius Balogh, David Victor, Emad H Asham, Sherilyn Gordon Burroughs, Maha Boktour, Ashish Saharia, Xian Li, R Mark Ghobrial and Howard P Monsour. Hepatocellular carcinoma: a review. J Hepatocell Carcinoma. 2016; 3: 41–53. doi: 10.2147/JHC.S61146.
4. Medscape. Hepatocellular carcinoma.
5. Ashwin Ananthakrishnan, M.D., M.P.H., Veena Gogineni, M.D., and Kia Saeian, M.D., M.Sc. Epidemiology of Primary and Secondary Liver Cancers. Semin Intervent Radiol. 2006 Mar; 23(1): 47–63. doi: 10.1055/s-2006-939841.
6. American Cancer Society. Signs and Symptoms of Liver Cancer.
7. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения РФ. Опухоли печени.
8. Щеголев А.И., Туманова У.Н., Мишнёв О.Д. Классификация и морфологическая характеристика гепатоцеллюлярных узелковых поражений печени. ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова», ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.
9. Medscape. Hepatocellular Carcinoma Staging.
10. MSD Manual. Шкала Чайлд-Пью для классификации тяжести заболевания печени.
11. Cancer Treatment Centers of America. Stages of liver cancer.
12. Suma L Sangisetty and Thomas J Miner. Malignant ascites: A review of prognostic factors, pathophysiology and therapeutic measures. World J Gastrointest Surg. 2012 Apr 27; 4(4): 87–95. Published online 2012 Apr 27. doi: 10.4240/wjgs.v4.i4.87.
13. Ayhan Mesci, Sezer Gurer, Gokmen Guzel, and Kenan Demirbakan. Obstructive Jaundice Caused by Hepatocellular Carcinoma with Bile Duct Tumor Thrombi: A Case Report. Eurasian J Med. 2008 Apr; 40(1): 45–47.
14. American cancer society. Tests for Liver Cancer.
15. Cochrane. Радиочастотная абляция в лечении рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы).
16. РЛС. Нексавар (Nexavar).
17. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Guidelines for Patients. Hepatobiliary Cancers.
18. РЛС. Регорафениб.
19. Medscape. regorafenib (Rx).
20. РЛС. Ниволумаб.
21. American cancer society. Immunotherapy for Liver Cancer.
22. American Society of Clinical Oncology. Liver Cancer: Statistics.